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  • 李靈軍:CASMS 薪火相傳 讓華人在國際質譜舞臺上更閃耀

    2016年7月26日 15:42:09 來源: 分析測試百科
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      分析測試百科網訊 2016 ASMS舉辦期間,北美華人質譜學會(CASMS)組織舉辦了一系列活動,尤其是首次成功承辦了第6屆世界華人質譜會。為使大家更多地了解CASMS的工作特點,以及為每位質譜工作者提供的幫助,我們采訪了現任CASMS會長李靈軍教授。作為在美國分析化學和質譜領域獲獎眾多的華人質譜優秀工作者,李靈軍分享了自己加入并貢獻于CASMS的歷程,以及對質譜未來發展的預期,希望對關注質譜全球發展的網友們有所幫助。

      美國華人質譜學會主席、美國威斯康星大學麥迪遜分校藥學院藥物科學和化學系教授李靈軍(右)分析測試百科網總經理卞利萍(左)

      開辟神經肽和質譜結合的獨創領域

      李靈軍出身于知識分子家庭,父母都是大學教授,從小在校園環境中長大,耳濡目染,李靈軍也成了大學教授?!拔抑雷约合矚g做研究,并覺得這條路富有挑戰性,可以不斷開拓新的領域,做出新的發現,”李靈軍說。

      從本科畢業設計開始李靈軍就接觸了質譜,當時她就讀于北京工業大學環境分析化學環境監測專業,后到中科院生態環境中心做實習并工作一段時間,后來有機會去加拿大環保局用高分辨的氣質聯用做環境樣品分析。出于對質譜的熱愛,李靈軍申請到美國伊利諾伊大學香檳分校(UIUC)攻讀分析化學和分子生物化學的博士學位,師從于Jonathan Sweedler(現任美Anal. Chem.主編),論文是單細胞的MALDI-TOF-MS分析;接著到美國太平洋西北國家實驗室(PNNL)在Richard Smith組做博士后,用FTICR-MS做蛋白質組學研究。由于博士論文是做神經肽,所以她又在布蘭迪斯大學神經生物學家Eve Marder實驗室做博士后,從事神經分子生物學和電生理學的研究。2002年起到美國威斯康星大學麥迪遜分校任教并開展獨立研究,發展了質譜和神經生物學結合的獨特研究領域,現任該校藥學院和化學系雙聘教授,并獲該校Vilas 杰出成就教授稱號。

      談到自己的研究領域,李靈軍表示,神經生物學尤其是神經肽的檢測非常具有挑戰性。在生物體神經元組織中,神經肽的含量非常低,對質譜的靈敏度要求很高;還常遇到動態范圍不夠和化學結構復雜性等問題。故課題組主要聚焦在改進現有質譜的分析平臺,結合色譜、毛細管電泳等多種技術,來提高分析的靈敏度和選擇性。在博士后階段,她選擇了甲殼類動物(螃蟹和龍蝦)做神經肽的生物模型,但甲殼類動物的基因組序列還沒有完全測定出來,因此比傳統蛋白質組學研究更困難;需要做大量的de novo從頭測序、以及化學衍生化等方法來發現和鑒定神經肽。李靈軍課題組構建了基于高靈敏度質譜的多維分析平臺, 并應用此平臺發現了300多個新型神經肽。課題組另一大方向是發展綜合的質譜方法,包括神經肽表達差異顯示、生物質譜成像、組織成像、活體微透析等,研究神經肽在空間和時間的動態分布,化學的轉化和序列。研究中要做很多定量工作,課題組又開發了多重等質量同位素定量DiLeu 標簽試劑等,實現神經肽、蛋白質的高通量定量;她們合成了可替代商品化iTRAQ和TMT的DiLeu標簽試劑,去年已在Analytical Chemistry上發表了12標方法,還將繼續發展到36標甚至更高通量。課題組最近用離子淌度分離神經肽,利用多重等質量穩定同元素來定量,在質譜(MS)按照m/z分離的基礎上,離子淌度(IM)增加了一個新分離維度,可以區分不同形狀和構象的分子。她們用IMS(離子淌度質譜)來檢測手性異構體如D-氨基酸修飾,這是種非常獨特的翻譯后修飾,因為大部分修飾如磷酸化、糖基化、泛素化等都有質量的差別,但D-氨基酸修飾沒有分子量的變化,用一般的質譜手段難以檢測;而用離子淌度,D-和L-的構象不同,淌度時間不同,從而得以區分。IMS技術在制藥行業有很多應用,如有些蛋白和多肽藥物只有D-型(DAACP,D-amino acid containing peptide)有活性,L-型沒有活性。在質譜成像、代謝組學、生物標志物方面,課題組也開展了很多工作??傮w來說,“我們的主要工作是發展質譜技術同應用并行的質譜方法學?!崩铎`軍告訴分析測試百科網。

      由于創建了將多平臺的質譜方法用于神經肽和神經生物研究的獨特領域,李靈軍取得了多項重要研究成果,先后被授予分析化學個人成就獎(匹茲堡會議)、美國國家科學基金委生涯獎、美國質譜學會研究獎、斯隆基金會研究獎, 以及2014 年美國質譜學會Biemann Medal, 并入選中國教育部“長江學者獎勵計劃”講座教授。

      為華人質譜學者社區奉獻才智

      李靈軍于2015年當選為2015-2017年美國華人質譜學會主席,任職僅一年,李靈軍和她領導的CASMS團隊就把在北美舉辦世界華人質譜會持續多年的呼聲變成了現實。該會議以前被認為在北美舉辦困難重重,這次在美成功舉辦是幾屆CASMS 質譜同仁長期努力和大陸,臺灣及香港質譜學會大力協助的結果,也同李靈軍無私奉獻的精神、舉重若輕的組織協調能力、以及她本人在華人質譜界的影響力是分不開的。

      從參與聚餐到擔任CASMS主席

      美國華人質譜學會(CASMS)于1980年成立于紐約,剛開始的美國華人質譜學會僅僅只是19人的“聚餐”,現在已壯大成為一個擁有1000多名會員的學會,學會委員會的分工更加細化,組織的活動也愈加豐富多彩。

      “剛開始接觸CASMS,是參加1999年達拉斯的聚餐,當時覺得這個學會非常好,大家可以相互交流,每年可以見見老朋友,”李靈軍說,“真正開始接觸學會工作是在2008年,在臺北舉辦的第二屆世界華人質譜會請我做摘要評審的工作,2009年費城活動時參與了career workshop,當時邀請了我、牟一萍、王英琪、童華宜、厲良幾位學術和工業界的代表,和參會的研究生及博士后交流職業發展規劃;接下來就開始參與CASMS職業發展委員會、組織計劃委員會的工作,然后做下屆待任主席,直到去年成為CASMS主席?!?/p>

      1999年ASMS會議期間聚餐,達拉斯,左一為李靈軍

      2009年ASMS會議期間職業發展研討會,費城,右二為李靈軍

       “正如你所說,CASMS主席工作事無巨細,需要親力親為做很多事情”,李靈軍感慨地談到體會,“但學會里有很多熱心的會員、理事會、董事會成員,大家平時都很忙,但都會抽時間義務為大家做工作。我覺得和一個優秀的團隊一起工作,讓學會不斷發展壯大,這種感覺非常棒?!崩铎`軍說。

      與過去相比,現在的CASMS理事會分工更細,除了現任主席、下屆待任主席,還有財務、秘書等。談到此,李靈軍也談到了中美組織華人質譜活動的差異,在北美辦活動沒有政府或者高校支持,科研基金里也沒有會議費等列支,完全靠贊助商來贊助,所以積累活動必需的資金變得很重要,CASMS設立了財務和籌款委員會。保持和北美、中國大陸、臺灣、香港等學會及成員的聯系也很重要,CASMS設立了成員聯絡委員會、職業發展委員會。組織計劃委員會的主要工作是組織每年ASMS期間周二的年會和晚宴。每個項目還分設sub committee?!拔业闹饕ぷ骶褪菂f調這樣一個多組織的團隊?!泵恳荒闏ASMS都召開多次電話會議,現在還新增了微信群。每次年會舉辦半年前就開始準備,包括選址,經費預算,籌款,做整個年會期間的計劃等;而2016年主要是世界華人質譜大會的籌備。

      隨著會員發展到1000余人,聚餐會也達到了400余人,會員之間難以開展更深入的交流;同時CASMS也希望學會對質譜的發展產生更有影響力的作用。所以CASMS從去年開始發展了更系統的活動,如資深會員聯絡的活動,比如今年6月6日周一晚的小型招待會(Monday Networking Night),重點是促進工業界和學術界更緊密的合作和交流。本次邀請了學術界獨立的PI、產業界的部門經理或資深科學家;今年還包括大陸、香港、臺灣來的學者;還邀請了ASMS做口頭報告的優秀博士生和博士后(注:ASMS每一個主題分會有100多個海報,但每個主題只選擇6個口頭報告)。這種資深人士的小范圍交流可以促進深入的合作,比如學術界發展了一種方法或技術,可能為制藥等產業界提供實質性的幫助。再比如產業界需要做代謝組或蛋白抗體等方向的暑期實習生,但他們不知道到哪里去找,同學術界的教授交流相互了解后,就可以有的放矢地去找;對學生來說也很有幫助,因為投簡歷找工作可能并沒有這樣清晰的目標。

      CASMS每年也會組織一些職業發展的研討會。這類研討會一般分為兩種,一種是面向廣大的研究生和博士生,邀請工業界、學術界資深經理或學者,以及政府(如FDA)工作人員,選擇不同的主題,以座談形式同大家分享自己的經驗,為年輕學者答疑解惑,比如去年有70多個參會者。另一種針對剛入教職的學者,由那些已具有終身教授資格的教授同大家討論,解決難題(比如如何開始建立實驗室,申請經費,管理團隊等),“主要目的是切實地幫助年輕人;同時也讓年輕人表達新的想法和建議,進行學術交流,碰撞火花,促進合作?!崩铎`軍說。

      近年來在網絡社區聯絡方面,CASMS也開展許多活動,比如去年12月由中國質譜學會與美國華人質譜學會聯合主辦、分析測試百科網承辦的 “2015CMSS&CASMS質譜網絡研討會”?!拔覀兘M織了學術界、產業界的代表參與了網絡研討會,不僅促進了學術、產業界的溝通,也促進了同國內外質譜工作者的交流與合作?!崩铎`軍說。

           困難重重條件下 首次承辦世界華人質譜會議

      世界華人質譜會議,是中國大陸、北美、臺灣、香港4個姐妹學會于2006年共同發起組織的,促進各地華人質譜工作者交流并發展彼此的友誼;一般為每2年舉辦一次,已在大陸舉辦3次,在臺灣舉辦2次。2016年世界華人質譜會是10年來第一次在北美舉辦。 “由美國承辦的呼聲和愿望從第3屆開始一直都有,本次舉辦最主要的動因是去年北京第五屆世界華人質譜會時,與李金英、再帕爾、謝孟峽、以及臺灣質譜學會的老師們一起討論做出的決定?!崩铎`軍說。

      為什么世界華人質譜會在北美舉辦困難重重?原因是:在大陸和臺灣舉辦學術會議常有政府的支持,還有很多資源(比如學校幾乎免費的場館、志愿者等),科研經費中還可列支一定比例的會議經費用于會議注冊費和會議補貼;而美國教授團隊都較小,沒有政府、學校等在經費、資源和人力上的支持;比較而言贊助商的贊助費也比國內少很多,而國外的場租和餐飲費用更高;尊重北美長期的習慣會議也僅能收取幾十美元的注冊費。在此條件下,搞很大規模的活動是不現實的,所以李靈軍去年拍板承辦會議時就先說:“大家的期望值不要太高,但是我們會盡力辦一個有特色的會議”。

      “我了解所有的籌備組織工作都要親自動手操辦,如安排會議流程,邀請演講人,制作歷史回顧的ppt,會場餐廳安排,制作橫幅等等,不過有CASMS這個平臺和團隊很重要?!崩铎`軍說,“我們討論過多種方案,最后確定放在ASMS會議期間。這也是受到去年BCEIA期間舉辦第五屆世界華人質譜會的啟發,這樣路費不用單獨核算,也省時省力;所以我們組織了僅有一天的學術交流活動,活動中的報告更精簡,但也更突出特色?!?/p>

      “在報告的安排上,我們的初衷是多些研討,做一個交流的平臺。我們和幾個姐妹學會商量分配了各自的名額,比如大陸有14個名額(最多的名額),讓各學會推薦那些最能夠反映質譜發展和應用現狀的,并覆蓋一定廣度和深度的報告,同時也給予年輕學者更多報告的機會?!睂W術交流部分包括7個演講主題,30多個報告。第1個主題是分享各學會發展的歷史、現狀和未來,接下來包括:質譜基礎理論、樣品制備、大分子、小分子、蛋白質組學、代謝組學等方面。北美有不少資深學者把報告機會給了年輕人,他們自己就來為各分主題環節做主持,并引導討論。每個報告人要在僅有的8分鐘里完成演講,并保證2分鐘的提問交流環節。各學會互換禮物也是一個精彩環節,當天晚上在烤肉餐廳的聚餐更是把氣氛推向高潮。接下來的周一酒會及周二的年會,給大家更多的交流溝通機會?!?/p>

      6月4日世界華人質譜會當晚的聚餐

      從聽到的反饋來講,大家對會議上簡短的報告形式評價也很好,因為“報告越簡短就越揀重要和精華的,8分鐘的報告成為一個引子,激發大家對自己感興趣的領域私下再做更深入的交流。由于這幾天ASMS會議的報告、公司的用戶會報告都是很長時間的,華人質譜會簡短的報告形式既引發興趣,又聽起來不累?!崩铎`軍總結說。

      世界華人質譜會上,提問和回答的環節

      世界華人質譜會上,幽默回答引來輕松笑聲

      北美質譜研究熱點:高通量 高靈敏度 小型化 質譜成像

      筆者請李靈軍談談美國質譜當前的研究熱點,她表示每個人的看法不盡相同,她個人感受的熱點包括以下幾個方面:

      1、質譜用于高通量組學。目前多種組學研究中質譜都在發揮重要作用,如蛋白質組學、代謝組學、系統生物學、生物標志物發現等等,而最后都要落腳在轉化醫療上。對于每一種疾病,每一次診斷、治療和預后,如果能綜合分析多種組學的結果,會大幅推動轉化醫療的進展,而這要求質譜分析更快、通量更高?!拔覀兒铣傻亩嘀氐荣|量同位素定量DiLeu 標簽試劑,目標也是讓轉化醫學能夠真正地實現快速高通量檢測與分析,而這個目標的達成也要依靠未來質譜儀器的進一步發展”,李靈軍說。

      2、單細胞蛋白質組和代謝組學。要想讓質譜真正為生物學家服務,就需要解決在生物領域的難題,但目前與免疫法相比,質譜雖然獲得的信息量大,但在靈敏度、分析通量、分辨率方面,還有很大的提升空間。

      3、小型質譜。小型質譜在POCT即時檢驗方面有應用前景,對特定目標物,可進行快速、原位的檢驗。

      4、質譜在分子成像方面的應用。蛋白質組學、代謝組學、神經肽、包括藥物輸送等,都可以和質譜成像結合。 “在質譜成像領域,近期比較快速獲得應用的一個發展方向是DESI,可以在常壓下進行活體檢測,比如檢測易于離子化的脂類lipids,腫瘤組織的脂類表達和正常組織不同,所以用質譜成像的方法可以幫助外科大夫在手術中精確地切除腫瘤組織,Cooks和哈佛醫學院正在開展此項合作?!崩铎`軍說,“另一個方向是做MALDI成像,但由于MALDI在真空下進行,需要進行較長時間的樣品制備,所以不可能是活體檢測,但可以用MALDI做組織切片(tissue biopsy bank)成像。以前病理切片庫都僅使用觀察技術,現在可以加上各種生物分子(如脂類、蛋白等)的信息,如果用MALDI成像發現了一些生物標志物,可以此標志物為目標物做免疫分析或ESI+MRM的定量,最后發展出用血液、體液、尿液等比較方便獲得的生物樣本來檢測的快速方法。腫瘤組織在不同的病變階段,切片會呈現不同的信息,所以用MALDI成像建立組織切片bank對臨床也將有很大作用。畢竟DESI檢測的多是小分子,而MALDI能觀察到更多的大分子。所以在質譜領域,沒有一個單一的平臺能解決所有的問題,這也是為什么這么多廠家、不同型號的儀器都有自己特殊的功能和用途,所以我們往往需要一個綜合的平臺?!?/p>

      說到MALDI質譜成像,李靈軍還分享了自己實驗室一項重要的技術進展。在很多人的認知中,MALDI只能產生單價態離子,近年來美國Wayne State University 的Sarah Trimpin 率先報道MALDI也可以產生多價態離子。李靈軍的實驗室通過選擇不同的基質,可用MALDI獲得多價態的離子,甚至可以獲得18價態的離子;同Orbitrap質譜聯用后,可以獲得更高的分辨率,比如目前可以做原位的蛋白測序,接下來可以進一步與MALDI質譜成像聯用。

      談到質譜未來十年的發展趨勢,李靈軍認為,不管是標記還是非標記的技術,用質譜做定量都是重要趨勢。在美國醫療上已經大幅使用三重四極桿類質譜,尤其是臨床實驗室在廣泛地使用LC/MS/MS做定量,比如新生兒的篩查項目。

      中美質譜研究比較:應用研究差距不大 儀器研究差距大

      李靈軍談到自己的幾點印象:首先中國質譜應用研究近年來發展很快,同美國的差距越來越小。其次從廣泛的層次來講,目前的差距主要是國內的課題組跟蹤研究相對較多,原始創新較少,在新想法、新應用方面還有差距。第三是有些課題組已經做出很多頂尖的工作,這些頂尖實驗室的工作和國外已經沒有太多差距。因為現在國家的支持力度很大;而且國外的學者不斷回國,也帶來更多思想和方法上的更新。李靈軍本人培養的四位學生已回國,分別在BPRC國家蛋白質組學中心,天津醫科大學,武漢理工大學和中國藥科大學開展研究工作。

      “原創工作的主要動力經常來源于應用上解決某個問題的需要?!崩铎`軍道出了原始創新工作的真諦,“比如我們做分子成像時,單價態串聯質譜的多肽裂解效率不夠高,ESI最大的好處就是它是多價態,有更多的地方可以碎裂,所以序列信息更豐富;但是我們做組織成像需使用MALDI,雖然傳統觀念認為MALDI僅能獲得單價態離子,但我們特別希望得到多電荷的離子,為解決這個問題,我們參考了Trimpin實驗室的相關技術,用了不同的基質來獲得多價態的離子。同樣,我們在比較神經肽組學和高通量定量的要求驅動下發展了DiLeu多重等質同位素標簽試劑。所以很多時候是生物學應用驅動了技術的發展,我們不是在一個真空里發展技術,而是需要有一個實際的應用來驅動質譜技術的發展與改進,從而真正地解決生物問題?!?/p>

      李靈軍認為,在儀器學研究方面,中國和美國的差距還很大。美國有很多研究團隊專門研究儀器硬件,國內這種團隊相對少一些,可能同基金和追求發文章等有關,比方說,國內很強調影響因子,大家都去追求發《Cell》、《Nature》、《Science》,這同包括評職稱的各種評價緊密掛鉤。如果要追求發這類文章,必須要同生物學的問題相結合。而美國知名的研究質譜儀器的教授Cooks也會在影響因子僅有1.8的《Analytical Method》上發文章;因為只要有人來讀,就不必過分強調影響因子。如果國內不能對這方面的工作給予合理的價值評估,那么科研人員在儀器創新方面的積極性就會相對較小。

      從質譜儀器研發方向來看,李靈軍認為國內發展小型質譜會更快。因為在國內,食品安全、環境監測方面有大量實時實地檢測的需求,不需要儀器很復雜,但需要快速給出答案。但在大型科研質譜儀器購置方面,投資購買國外的產品還將是未來很多年的主流。

      華人在國際質譜舞臺的影響越來越大

      說起華人在國際質譜界的影響力,李靈軍認為,影響力越來越大是有目共睹的,主要體現在四個方面:

      第一,越來越多的華人質譜工作者獲得重要獎項。比如加州大學河濱分?;瘜W系教授汪寅生和李靈軍本人,都曾獲質譜界重要獎項Biemann獎章;目前為止已有8位華人教授曾獲得ASMS年度研究獎等,這些獎項都頒給了當時階段最出色的研究者。

      第二,越來越多的華人在各種科學社團中擔任重要職位。比如普渡大學的瑕瑜任 ASMS 2015-2017年的秘書,威斯康星大學葛瑛任ASMS 2016-2018年的財務主管,約翰·霍普金斯大學張會任全球HUPO 2016-2018的理事會成員,加利福尼亞大學爾灣分校的黃嵐、芝加哥大學的趙英明教授以及李靈軍均擔任美國HUPO 2016-2018的董事等。

      第三,華人質譜學者的聲音被更多地聽到。比如對ASMS或者HUPO這些有影響的質譜會議,由華人來做組織者,對該領域未來的發展將會產生指導性的影響與貢獻。NIH也會咨詢華人質譜學者,討論對未來分析化學領域的建議,制定基金資助的方向等等。

      第四,有很多華人科學家和質譜工作者創辦了質譜相關的技術或產品公司,從另一個層面對全球的質譜發展產生積極的影響和推動的作用。

      編輯手記

      現在有越來越多的像李靈軍一樣活躍在學術界的女性學者,她們巾幗不讓須眉,甚至開辟全新獨創的領域,并獲得各種分量絕對十足的獎項。在社團組織工作上,她們用天生的親和力和細心條理的組織能力,舉重若輕地組織完成了很多男士都難以完成的重大活動。在生活中,她們還扮演了更多的出色角色。比如脫去工作的外套,李靈軍的興趣愛好很接地氣,喜歡民謠、文學、旅游、美食,享受親自下廚的樂趣,以及和家人朋友放松的時刻。我們衷心期望這位謙遜美麗的杰出女學者未來的事業越來越好。

      附:李靈軍簡介


    李靈軍

           李靈軍2000年于美國伊利諾伊大學香檳分校獲得化學博士學位, 之后在美國太平洋西北國家實驗室和布蘭迪斯大學進行博士后研究。2002年起到美國威斯康星大學麥迪遜分校任教,現任該校藥學院和化學系雙聘教授, 并獲該校Vilas 杰出成就教授稱號。

      李靈軍教授致力于生物分析科學以及質譜相關技術的研究, 主要涉及的領域有神經肽組學、蛋白質組學、代謝組學等。主要研究方向包括質譜與微尺度分離技術的聯用,神經肽與蛋白質的高通量定量表征,生物分子質譜成像,離子淌度質譜對分子結構與構型的解析等。李靈軍課題組在生物分析化學領域的貢獻主要在構建基于高靈敏度質譜多維分析平臺, 并應用此平臺發現300多個新型神經肽, 開發了多重等質量同位素定量DiLeu 標簽試劑等,在高水平雜志上發表論文190多篇, H-因子53, 受邀學術報告170余場。

      李教授先后被授予分析化學個人成就獎(匹茲堡會議)、美國國家科學基金委生涯獎、美國質譜學會研究獎、斯隆基金會研究獎, 以及2014 年美國質譜學會Biemann Medal, 并入選中國教育部“長江學者獎勵計劃”講座教授。李靈軍教授先后擔任美國質譜學會教育委員會成員, 美國質譜學會Asilomar 會議委員, US HUPO 董事會成員,及英國皇家化學學會Analytical Methods副主編。 李靈軍教授現任美國質譜學會雜志(Journal of The American Society for Mass Spectrometry) 編輯委員會成員以及美國華人質譜學會會長。

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