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  • Nature Genetics | 何川團隊繪制淋巴母細胞樣細胞系QTL圖譜

    2020年6月30日 17:49:33 來源: iNature
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      N6-甲基腺苷(m6A)在調節信使RNA加工中起重要作用。盡管在該領域取得了快速進展,但對m6A修飾的遺傳決定因素及其在常見疾病中的作用了解甚少。

      2020年6月29日,芝加哥大學何川等團隊在Nature Genetics 在線發表題為“Genetic analyses support the contribution of mRNA N6-methyladenosine (m6A) modification to human disease heritability”的研究論文,該研究繪制了60個Yoruba(YRI)淋巴母細胞樣細胞系中m6A峰的定量特征位點(QTL)。

      該研究發現,m6A QTL很大程度上獨立于表達和剪接QTL,并且富含RNA結合蛋白的結合位點,RNA結構改變變體和轉錄特征。對m6A的QTL及其相關分子性狀的聯合分析表明,m6A的下游效應是異質的,且取決于環境。該研究鑒定了介導m6A對翻譯的影響的蛋白質。通過與全基因組關聯研究數據的整合,該研究顯示m6A QTL以與剪接QTL和表達QTL約一半相當的水平促進了各種免疫和血液相關性狀的遺傳。通過在整個轉錄組關聯研究框架中利用m6A QTL,該研究鑒定了這些特征的推定風險基因。

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      m6A修飾在許多調節過程中起著關鍵作用,包括前mRNA加工,mRNA運輸,mRNA穩定性和翻譯效率。m6A的水平由m6A編寫器(特別是METTL3–METTL14復合體)和檫除器(如ALKBH5和FTO)控制。m6A的下游功能由識別m6A和調節mRNA加工的閱讀器蛋白介導。這些m6A介導的調節途徑影響許多生物學過程,例如發育,應激反應,免疫和神經元功能。

      盡管進展很快,但對m6A調控和功能的理解仍存在明顯差距。在mRNA的所有腺苷位點中,只有一小部分經過m6A修飾,對控制這種特異性的了解很少。雖然一些m6A閱讀器蛋白已被詳細表征,但對RNA序列背景可能如何影響閱讀器和下游效應對m6A的識別知之甚少。在表型水平上,m6A的失調與癌癥的進展有關。但是,對于m6A變異是否會導致其他常見疾病,仍然知之甚少。

      為了填補這些空白,研究人員采用了一種遺傳方法,該方法基于與mRNA轉錄本或m6A QTL中m6A水平相關的定位變異體。QTL的分子特性分析為基因調控提供了獨特的見解。分子QTL,尤其是表達QTL(eQTL),富含人類疾病相關變體,可用于鑒定易感性變體和基因。

      研究人員使用淋巴母細胞樣細胞系(LCL)繪制了m6A QTL,為這些分子提供了多個分子性狀的QTL數據。研究人員發現m6A共有基序(RRACH)雖然高度豐富,但僅解釋了m6A QTL的一小部分。研究人員觀察到m6A QTL富含RNA結合蛋白(RBP)目標位點riboSNitches(影響RNA二級結構的變體)和轉錄特征,表明這些因素是m6A的重要調節劑。通過與其他分子QTL數據的整合,該研究發現m6A對下游特征(例如翻譯)的調控作用可能會在m6A位點之間以上下文相關的方式變化。

      該研究繪制了60個Yoruba(YRI)淋巴母細胞樣細胞系中m6A峰的定量特征位點(QTL)。該研究發現,m6A QTL很大程度上獨立于表達和剪接QTL,并且富含RNA結合蛋白的結合位點,RNA結構改變變體和轉錄特征。對m6A的QTL及其相關分子性狀的聯合分析表明,m6A的下游效應是異質的,且取決于環境。該研究鑒定了介導m6A對翻譯的影響的蛋白質。通過與全基因組關聯研究數據的整合,該研究顯示m6A QTL以與剪接QTL和表達QTL約一半相當的水平促進了各種免疫和血液相關性狀的遺傳。通過在整個轉錄組關聯研究框架中利用m6A QTL,該研究鑒定了這些特征的推定風險基因。


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